Thuốc chống đông máu đường uống (OAC) là loại thuốc thường được sử dụng ở bệnh nhân rung nhĩ và các bệnh lý tim mạch khác. Cả warfarin và thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp đều dễ bị tương tác thuốc (DDI). Tương tác thuốc là nguyên nhân quan trọng gây ra các phản ứng bất lợi của thuốc và gây thiệt hại lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe. 
Tương tác thuốc đối với warfarin chủ yếu liên quan đến các chất ức chế/cảm ứng mạnh đến trung bình của cytochrome P450 (CYP) 2C9, chịu trách nhiệm loại bỏ đồng phân S mạnh hơn của warfarin. Tuy nhiên, các chất ức chế/cảm ứng CYP3A4 và CYP1A2 cũng có thể gây ra tương tác thuốc với warfarin. Việc nhận biết các tác nhân gây ra tương tác này cùng với việc tăng tần suất theo dõi khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng các thuốc này sẽ giảm thiểu tác động của tương tác thuốc với warfarin.
Thuốc chống đông máu đường uống (OAC) hiện nay thường được kê đơn cho bệnh rung nhĩ (AF) và các bệnh lý khác liên quan đến nguy cơ huyết khối tắc mạch. Những bệnh lý này xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân lớn tuổi, những người cũng có nguy cơ cao hơn về các biến chứng chảy máu do OAC gây ra. Trong khi thuốc đối kháng vitamin K (VKA) từ lâu đã được liên kết với chỉ số điều trị hẹp, những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ huyết thanh của thuốc chống đông máu đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC) cũng có thể làm thay đổi hiệu quả và độ an toàn của chúng. Người ta ước tính rằng có đến 80% bệnh nhân mắc bệnh AF sẽ được dùng thuốc có tương tác với OAC trong suốt cuộc đời.
Dabigatran và edoxaban bị ảnh hưởng bởi sự điều hòa P-gp. Nên tránh sử dụng các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc P-gp ở tất cả bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp, trừ khi đã được chứng minh là an toàn. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp ở bệnh nhân đang dùng apixaban và rivaroxaban.

Thuốc đối kháng vitamin K: Warfarin

- Dược động học và dược lực học của Warfarin

Warfarin là một chất ức chế reductase epoxide vitamin K, phát huy tác dụng chống đông máu bằng cách ức chế tổng hợp vitamin K, chất cần thiết để kích hoạt các thành phần chính của chuỗi phản ứng đông máu Warfarin có bán trên thị trường là hỗn hợp racemic của 2 đồng phân lập thể hoạt tính: đồng phân S, được chuyển hóa bởi enzyme CYP2C9, mạnh hơn khoảng 5 lần so với đồng phân R, chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4, nhưng cũng có sự tham gia của CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C18 và CYP2C19. Warfarin gần như được thải trừ hoàn toàn qua quá trình chuyển hóa ở gan với thời gian bán thải là 35 giờ. Nó liên kết mạnh với protein huyết tương và tác dụng chống đông máu ổn định sau khoảng 3 ngày kể từ khi nồng độ warfarin trong huyết tương đạt trạng thái ổn định.

- Tương tác thuốc
+ Thời gian dùng thuốc
Thứ tự bắt đầu sử dụng thuốc gây tương tác so với warfarin cũng có thể ảnh hưởng đến tác động của tương tác thuốc-warfarin. Khi bắt đầu sử dụng warfarin trong trường hợp dùng thuốc ức chế CYP2C9, như ước tính xảy ra trong 20% trường hợp, bệnh nhân có thể không bị tăng chỉ số INR vượt quá mức điều trị vì việc theo dõi được thực hiện thường xuyên hơn trong giai đoạn bắt đầu sử dụng warfarin.
Nếu cùng một loại thuốc gây tương tác được bắt đầu sử dụng trong trường hợp điều trị warfarin mạn tính và ổn định, thì bệnh nhân có thể bị tăng INR nếu tương tác không được nhận biết và việc theo dõi INR thường xuyên hơn không được thực hiện.
 + Thuốc kháng sinh: kháng sinh làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột, vốn là nguồn giàu vitamin K, và do đó làm tăng tác dụng chống đông máu của warfarin.
 Các loại kháng sinh được biết là ức chế isoenzyme CYP2C9, như sulfonamide, bao gồm sulfaphenazole và sulfamethoxazole (thường được dùng kết hợp với trimethoprim dưới dạng trimethoprim/sulfamethoxazole) và metronidazole, có thể làm trầm trọng thêm tương tác này. Khuyến cáo giảm liều warfarin dự phòng 25% và 33% đối với sulfamethoxazole và metronidazole tương ứng khi dùng đồng thời với warfarin.
  + Thuốc chống nấm: Các thuốc kháng nấm triazole fluconazole và voriconazole ức chế CYP2C9 và có thể làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng warfarin. Việc sử dụng kem miconazole đặt âm đạo cũng được báo cáo là làm tăng nguy cơ chảy máu ở những người dùng warfarin. Griseofulvin làm giảm tác dụng chống đông máu của warfarin. Bệnh nhân đang điều trị warfarin mãn tính bắt đầu dùng griseofulvin thường sẽ cần liều warfarin cao hơn liều cơ bản để duy trì chỉ số INR điều trị.
 + Thuốc tim mạch: Các statin, đặc biệt là fluvastatin, lovastatin, rosuvastatin và simvastatin, có thể tương tác với warfarin. Một phân tích từ cơ sở dữ liệu quốc gia đã chứng minh rằng atorvastatin, rosuvastatin và simvastatin đều làm tăng INR trung bình khoảng 0,3 đạt đỉnh điểm vào khoảng 4 tuần. 
 + Thuốc kháng viêm không steroid: Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) làm tăng nguy cơ chảy máu khi dùng cùng warfarin. Nguy cơ chảy máu tăng lên này xuất hiện đối với cả NSAID ức chế COX (cyclooxygenase) không chọn lọc cũng như NSAID ức chế COX-2 chọn lọc. Sự kết hợp giữa NSAID và warfarin làm tăng gấp đôi nguy cơ chảy máu so với chỉ dùng warfarin đơn độc. 

Thuốc chống đông máu đường uống tác dụng trực tiếp
- Dược động học và dược lực học
Apixaban, edoxaban và rivaroxaban phát huy tác dụng chống đông máu bằng cách ức chế chọn lọc yếu tố Xa và prothrombinase, do đó ngăn chặn sự chuyển đổi prothrombin thành thrombin. Dabigatran là chất ức chế thrombin trực tiếp. Các thuốc này làm giảm sự hình thành huyết khối và sự kết tập tiểu cầu do thrombin gây ra. Apixaban và rivaroxaban trải qua một số quá trình chuyển hóa qua CYP3A4, DOAC cũng là chất nền cho glycoprotein thấm (P-gp), một chất đẩy thuốc ra khỏi màng tế bào của nhiều hàng rào. Một chất ức chế P-gp mạnh sẽ làm tăng AUC của thuốc chất nền lên hơn 2 lần. Một chất cảm ứng P-gp làm giảm AUC của thuốc chất nền hơn 50% sẽ được gọi là chất cảm ứng mạnh.
Apixaban được chuyển hóa 25% ở gan và là chất nền cho P-gp. Apixaban đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 1 đến 3 giờ sau khi uống. Với thời gian bán thải khoảng 12 giờ, apixaban đạt nồng độ ổn định trong vòng 3 ngày; nó liên kết mạnh với protein huyết tương. 
Edoxaban được chuyển hóa tối thiểu bởi quá trình oxy hóa CYP3A4. Sau khi uống, nồng độ edoxaban trong huyết tương đạt đỉnh điểm sau 1,3 giờ. Thời gian bán thải là 9 đến 11 giờ, do đó tác dụng chống đông máu ổn định đạt được trong vòng 3 ngày. Edoxaban liên kết với protein huyết tương khoảng 55%.
Rivaroxaban được chuyển hóa ở gan nhiều hơn các thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) khác; 51% thuốc được thải trừ qua nước tiểu và phân dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt động. Với thời gian bán thải từ 5 đến 9 giờ ở người lớn khỏe mạnh, nồng độ ổn định dự kiến đạt được trong vòng 2 đến 3 ngày. Nồng độ rivaroxaban đạt đỉnh điểm chỉ sau chưa đầy 2 giờ sau khi uống. Rivaroxaban liên kết mạnh với protein huyết tương. Cần lưu ý rằng, sự hấp thu rivaroxaban tăng đáng kể khi dùng cùng với thức ăn nhiều chất béo, vì vậy khuyến cáo nên uống liều 15 đến 20 mg cùng với thức ăn, tốt nhất là bữa ăn chính trong ngày, để tăng sinh khả dụng. 
Dabigatran etexilate là một tiền chất, trải qua quá trình thủy phân este nhanh chóng thành hoạt chất dabigatran, mà không có sự chuyển hóa CYP 450 đáng kể. Sau khi uống, nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh trong vòng 1,5 giờ. Sau đó, thuốc được thải trừ qua thận với thời gian bán thải từ 12 đến 14 giờ.

- Tương tác thuốc của Apixaban: khuyến cáo nên tránh kết hợp apixaban với chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh. Nếu không thể tránh khỏi việc kết hợp apixaban với các chất ức chế CYP3A4 mạnh, hãy giảm liều apixaban xuống 50% nếu đang dùng liều 5 đến 10 mg uống hai lần mỗi ngày. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời với liều 2,5 mg uống hai lần mỗi ngày. Không khuyến cáo giảm liều apixaban tiêu chuẩn một cách tùy ý khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 trung bình. Nên tránh sử dụng apixaban với các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc P-gp.
- Tương tác thuốc của Edoxaban: Do edoxaban được chuyển hóa tối thiểu bởi CYP3A4, nên tương tác thuốc với enzyme CYP này ít liên quan hơn so với các chất ức chế P-gp. Nên tránh sử dụng edoxaban với các chất cảm ứng CYP3A4 và P-gp mạnh.
- Tương tác thuốc của Rivaroxaban: Nhiều nghiên cứu đã đánh giá tác dụng lâm sàng của việc sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh ở bệnh nhân dùng rivaroxaban và nhận thấy nguy cơ chảy máu nghiêm trọng và nhẹ tăng lên. Do đó, nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế hoặc chất cảm ứng CYP3A4 và P-gp mạnh với rivaroxaban. Các chất ức chế CYP3A4 và P-gp mức độ trung bình làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương, mặc dù điều này không tương quan với nguy cơ chảy máu tăng lên ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. 

Tài liệu tham khảo:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCEP.121.007956

 

Người tổng hợp: DS Trương Thị Diệu Ngọc – Tổ Dược lâm sàng –

Khoa Dược – Bệnh viện 199