SỬ DỤNG THUỐC GIẢM ĐAU AN TOÀN Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

I. Tổng quan chung

Đau là một triệu chứng phổ biến nhưng thường không được điều trị đúng mức ở bệnh nhân xơ gan. Ở bệnh nhân xơ gan, chức năng gan suy giảm làm ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa thuốc, từ đó làm tăng nguy cơ gặp các tác dụng bất lợi. Vì vậy, việc lựa chọn và sử dụng thuốc giảm đau ở nhóm người bệnh này cần được cân nhắc thận trọng. Việc lựa chọn thuốc giảm đau ở bệnh nhân xơ gan rất khó khăn và cần được cá thể hóa, có tính đến nhiều yếu tố bao gồm mức độ nghiêm trọng của bệnh gan, tiền sử phụ thuộc opioid và các tương tác thuốc tiềm ẩn. Với phương pháp tiếp cận thận trọng, bao gồm tăng liều từ từ và theo dõi cẩn thận, có thể đạt được hiệu quả giảm đau ở hầu hết bệnh nhân xơ gan mà không gây ra tác dụng phụ đáng kể hoặc làm suy giảm chức năng gan. Một số thuốc giảm đau thường được sử dụng gồm: Paracetamol, thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), diclofenac bôi ngoài da, opioid, thuốc chống động kinh, thuốc chống trầm cảm và lidocaine tại chỗ.  

II. Những mối quan ngại đặc biệt ở bệnh nhân xơ gan

Ở bệnh nhân xơ gan, rối loạn chức năng gan dẫn đến những thay đổi về dược động học và chuyển hóa thuốc, điều này có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm độc gan và tích tụ các chất chuyển hóa độc hại.

Thuốc đi vào gan qua tĩnh mạch cửa, trở nên có khả dụng sinh học sau khi được chuyển hóa trong gan thành các chất chuyển hóa hoạt tính và sau đó đi vào tuần hoàn hệ thống qua tĩnh mạch gan. Ở bệnh nhân mắc bệnh gan, chức năng gan suy giảm, lưu lượng máu đến gan giảm và shunt cửa-hệ thống làm giảm chuyển hóa lần đầu, do đó làm tăng tỷ lệ thuốc có khả dụng sinh học và tăng nguy cơ nhiễm độc.

Mối liên quan đến việc kê đơn thuốc giảm đau cho bệnh nhân xơ gan

III. Sử dụng thuốc giảm đau ở bệnh nhân xơ gan

1. Acetaminophen

Paracetamol (acetaminophen) được xem là thuốc giảm đau tương đối an toàn cho bệnh nhân xơ gan khi dùng đúng liều. Độc tính trên gan thường xuất hiện khi sử dụng liều rất cao (trên 10-15g) hoặc ở người có tiền sử uống rượu kéo dài.
Các nghiên cứu cho thấy paracetamol dùng ngắn ngày (≤14 ngày) với liều 3-4g/ngày vẫn an toàn ở bệnh nhân xơ gan ổn định. Với trường hợp cần sử dụng kéo dài, liều khoảng 2g/ngày được đánh giá là không làm nặng thêm tình trạng xơ gan ở người đã ngừng uống rượu.

Khuyến cáo sử dụng:
   - Đau cấp tính: 3-4g/ngày.
   - Đau mạn tính (>14 ngày): khoảng 2g/ngày.
   - Tránh sử dụng rượu trong thời gian điều trị

2. Thuốc chống viêm không steroid

Do ức chế prostaglandin và tăng sinh khả dụng ở bệnh nhân xơ gan, thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) có thể gây suy thận cấp và xuất huyết tiêu hóa. NSAID cũng làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu, từ đó làm tăng thêm nguy cơ xuất huyết tiêu hóa do giãn tĩnh mạch và không do giãn tĩnh mạch. Cuối cùng, NSAID thúc đẩy giữ natri, làm trầm trọng thêm tình trạng cổ trướng và phù nề.
Các thuốc NSAID dùng tại chỗ, chẳng hạn như gel diclofenac (Voltaren), đã được sử dụng để kiểm soát cơn đau. Các thuốc NSAID dùng tại chỗ, chủ yếu có tác dụng tại chỗ, có ít tác dụng phụ toàn thân hơn. Có thể thấy rằng, sự hấp thu toàn thân tối thiểu cho thấy các thuốc NSAID dùng tại chỗ sẽ an toàn khi sử dụng ở bệnh nhân xơ gan, nhưng cần nghiên cứu thêm.

3.  Thuốc chống co giật

Các chất đối kháng thụ thể alpha-2-delta của kênh canxi là một nhóm thuốc chống co giật được sử dụng để điều trị đau thần kinh. Nhóm thuốc này, bao gồm gabapentin và pregabalin, không được chuyển hóa bởi gan. Do đó, nguy cơ ở bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối không tăng đáng kể. Tuy nhiên, đã có báo cáo trường hợp về độc tính gan do pregabalin gây ra. Gabapentin và pregabalin được bài tiết qua thận, vì vậy cần điều chỉnh liều lượng đối với bệnh nhân suy thận.
Nên cân nhắc sử dụng gabapentin như liệu pháp không opioid đầu tay, đặc biệt đối với bệnh nhân bị đau thần kinh. Đối với gabapentin, bắt đầu với liều 300 mg mỗi ngày và tăng dần trong vài tuần. Đối với pregabalin, bắt đầu với liều 50 mg hai lần mỗi ngày cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường và tăng dần trong vài tuần.

4.   Thuốc gây tê tại chỗ

Miếng dán Lidocaine (Lidoderm) có thể là phương pháp điều trị hiệu quả cho chứng đau cục bộ ở bệnh nhân xơ gan. Chúng có khả năng hấp thu toàn thân thấp. Do đó, không cần điều chỉnh liều lượng đối với bệnh nhân suy gan. Có thể sử dụng tối đa ba miếng dán cùng một lúc. Miếng dán cũng có thể được cắt nhỏ hơn để điều trị các vùng nhỏ hơn. Dán miếng dán lên vùng da bị ảnh hưởng trong tối đa 12 giờ mỗi ngày.

5.   Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) là thuốc hiệu quả để điều trị đau do nhiều nguyên nhân khác nhau. Ở những bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối, nortriptyline và desipramine thường được khuyến cáo sử dụng hơn amitriptyline và imipramine vì tác dụng an thần ít hơn. Liều dùng Nortriptyline 10 mg mỗi đêm được khuyến cáo. Nếu cần thiết, hãy cân nhắc tăng liều dần trong vài tuần lên đến 25 mg mỗi đêm, đồng thời theo dõi cẩn thận tình trạng an thần.

6. Thuốc ức chế tái hấp thu Serotonin-Norepinephrine

Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) như venlafaxine và duloxetine ngày càng được sử dụng nhiều hơn để kiểm soát cơn đau. Bệnh nhân xơ gan cho thấy thời gian bán thải ( t1 /2 ) tăng đáng kể và độ thanh thải của các thuốc này giảm; duloxetine có liên quan đến tổn thương gan do thuốc (cảnh báo hộp đen). Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) không hiệu quả bằng thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) trong điều trị đau thần kinh và có thể làm tăng nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa do giãn tĩnh mạch. Nên dùng gabapentin hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) để điều trị đau thay vì thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và serotonin (SNRIs và SSRIs). Tránh dùng duloxetine.

7. Thuốc phiện

Việc sử dụng opioid ở nhóm bệnh nhân này còn gây tranh cãi và phức tạp với những mối lo ngại đặc thù đối với bệnh nhân xơ gan. Do thời gian bán thải kéo dài ở bệnh nhân xơ gan, nên sử dụng các dạng thuốc giải phóng tức thì (IR), tránh các dạng thuốc giải phóng kéo dài (ER) và nên kê đơn với khoảng thời gian dùng thuốc kéo dài (ví dụ: cứ 6-12 giờ một lần).

Tramadol
Tramadol có thể gây ít buồn ngủ và suy hô hấp hơn, và có ít khả năng gây ra hiện tượng nhờn thuốc hơn so với các opioid khác ; tuy nhiên, nó làm giảm ngưỡng co giật và có thể gây ra hội chứng serotonin khi được sử dụng cùng với SSRI hoặc TCA.
Bắt đầu với liều 50 mg mỗi 12 giờ và sử dụng khoảng thời gian giữa các liều kéo dài hơn. Sử dụng cẩn thận ở bệnh nhân đang dùng thuốc SSRI hoặc TCA. Tránh sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử động kinh.
Hydrocodone: Tránh sử dụng các chế phẩm giải phóng kéo dài (hydrocodone ER) ở bệnh nhân xơ gan. Bắt đầu với liều 5 mg mỗi 6 giờ và sử dụng khoảng thời gian giữa các liều kéo dài hơn.

Oxycodone
Oxycodone có sinh khả dụng đường uống cao hơn do hiệu ứng chuyển hóa lần đầu giảm và thời gian bán thải kéo dài do liên kết protein đáng kể, điều này làm tăng nguy cơ độc tính. Tránh sử dụng các dạng bào chế giải phóng kéo dài (oxycodone ER). Bắt đầu với liều 5 mg mỗi 6 giờ và sử dụng khoảng thời gian giữa các liều kéo dài hơn.
Morphine
Morphine được chuyển hóa thành hai chất chuyển hóa chính: một chất có đặc tính giảm đau (morphine-6-glucuronide) và chất kia (morphine-3-glucuronide) có tác dụng phụ gây độc thần kinh như lú lẫn, co giật và suy hô hấp. Trong trường hợp suy thận, các chất chuyển hóa gây độc thần kinh được bài tiết kém. Tránh sử dụng các dạng thuốc giải phóng kéo dài. Bắt đầu với liều 5 mg mỗi 6 giờ (dạng dung dịch). Tránh sử dụng ở bệnh nhân suy thận.
Hydromorphone
Hydromorphone mạnh gấp năm lần morphine. Hydromorphone được chuyển hóa hoàn toàn bằng phản ứng glucuronidation thành chất chuyển hóa không hoạt động; do đó, quá trình chuyển hóa và thời gian bán thải (t1/2) ít bị ảnh hưởng bởi xơ gan. Thời gian bán thải của hydromorphone dường như không bị ảnh hưởng nhiều bởi bệnh gan tiến triển và ít bị ảnh hưởng bởi bệnh thận đi kèm so với các opioid khác. 11 Tránh sử dụng dạng giải phóng kéo dài (ER). Thuốc giảm đau opioid được ưu tiên lựa chọn ở bệnh nhân suy thận kèm theo; bắt đầu với liều 1 mg mỗi 6 giờ.
Methadone
Methadone là một loại opioid tổng hợp được sử dụng rộng rãi như một phương pháp điều trị duy trì cho những người nghiện opioid hoặc heroin. Ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính từ nhẹ đến trung bình, thời gian bán thải (t1/2) không bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, nó bị kéo dài đáng kể ở những người bị suy gan nặng. Không cần điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân mắc bệnh gan nhẹ đến trung bình; cần thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân suy gan nặng. Nói chung, việc sử dụng methadone để giảm đau chỉ nên dành cho các bác sĩ có kinh nghiệm.
Codein
Codeine là một opioid yếu với khả năng chuyển hóa thành chất hoạt tính hạn chế, làm giảm hiệu quả giảm đau của nó. Nên tránh sử dụng codeine vì thuốc này làm giảm tác dụng giảm đau.
Fentanyl
So với các opioid khác, fentanyl làm giảm sự giải phóng histamine, dẫn đến ít trường hợp hạ huyết áp hơn. Không nên sử dụng miếng dán fentanyl qua da cho đến khi đánh giá được tổng nhu cầu opioid hàng ngày với các opioid tác dụng ngắn.

IV.  Kết luận

Việc cung cấp thuốc giảm đau an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính có thể là một thách thức lâm sàng, và hiện có rất ít bằng chứng để hướng dẫn các bác sĩ. Cần bắt đầu sử dụng thuốc với liều thấp, theo dõi cẩn thận và phối hợp dùng thuốc nhuận tràng. Một số thuốc giảm đau phụ thuộc vào gan để chuyển hóa thông qua CYP450 và có khả năng tích lũy khi dùng lặp lại.
Cần xem xét một số yếu tố trước khi bắt đầu bất kỳ phác đồ điều trị đau nào ở bệnh nhân xơ gan. Các yếu tố cần xem xét bao gồm nguy cơ lạm dụng/sử dụng quá liều, mức độ suy giảm chức năng gan và thận, và sự hiện diện của bệnh não gan. Đau mãn tính có thể được kiểm soát tốt ở bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên, việc lựa chọn thuốc giảm đau và liều lượng cần được cá nhân hóa cao và các tác dụng phụ cần được theo dõi cẩn thận.

Tài liệu tham khảo

1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6385960/

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002934323006721

3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgh.12560

Người tổng hợp: DS Nguyễn Thị Như Ngọc – Tổ Dược lâm sàng –

Khoa Dược – Bệnh viện 199